Le vendredi 12 janvier 2018 s’est tenue au GH Pitié-Salpêtrière une journée de formation continue sur le sujet de la surdité génétique chez l’adulte, organisée par le centre constitutif Surdités génétiques de l’adulte, le Centre référent implant cochléaire et du tronc cérébral et l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Cette journée a permis de faire valoir l’intérêt d’un bilan génétique chez l’adulte et d’évoquer les nouvelles connaissances sur la surdité génétique. Voici l’essentiel à retenir des différentes interventions.


A quoi sert un bilan génétique chez l’adulte ?

On estime que 80% des surdités de l’enfant sont d’origine génétique. Plus de 100 gènes responsables de surdités sont identifiés et plus de 500 syndromes incluant une surdité ont été décrits.
D’où l’immense intérêt du bilan génétique pour connaitre les modes de transmission des cas familiaux, évaluer les risques pour les enfants et comprendre les causes d’une surdité. En l’absence de symptômes, il est par ailleurs nécessaire d’entreprendre un dépistage familial précoce et sur le long terme, avec suivi audiométrique des enfants d’adultes sourds, le délai d’apparition de la surdité pouvant augmenter en fonction de l’anomalie génétique.
Les thérapeutiques de la surdité seront de plus en plus personnalisées et l’indication d’implantation cochléaire sera favorisée rapidement après la survenue d’une surdité.


Comment se déroule une consultation génétique ?

La consultation génétique a deux objectifs : aider au diagnostic d’une surdité et anticiper les risques pour les enfants d’être porteurs d’une anomalie génétique identifiée dans sa famille.
La consultation génétique d’un patient malentendant, processus de longue durée, commence par un examen clinique approfondi réalisé par l’ORL du patient.
Pour cet examen, le patient doit présenter tous ses audiogrammes, scanners, IRM et son historique : antécédents obstétricaux, traitement médicamenteux, exposition au bruit, évolutivité de la surdité, appareillage, signes associés (acouphènes, vertiges), développement (marche, langage, etc.) et antécédents médicaux pouvant être associés à des surdités syndromiques ou d’origine génétique.
La suite de l’interrogatoire s’intéresse aux antécédents familiaux à travers un questionnaire très détaillé. Il aboutit à la réalisation de l’arbre généalogique qui va permettre de comprendre le mode de transmission de la pathologie. Le consentement éclairé du patient est nécessaire pour s’assurer de sa parfaite compréhension de l’intérêt et des conséquences de ce bilan pour lui et sa famille.
Un examen clinique complémentaire et une prise de sang sont réalisés pour rechercher d’autres anomalies associées, toujours dans le but de retrouver une surdité syndromique, c’est-à-dire d’origine génétique.
Une fois tous les résultats collectés, le médecin prescripteur revoit son patient pour une consultation d’annonce diagnostic au cours de laquelle il explique les modes et les risques de transmission de sa maladie, l’évolution possible de ses autres pathologies et les dépistages préconisés pour ses descendants. L’intervention d’un psychologue peut compléter cette prise en charge, les informations reçues étant parfois délicates à gérer par les patients.


Quel est l’intérêt ressenti par les personnes sourdes ou malentendantes pour une consultation génétique ?

Le CISIC a exposé les résultats d’un sondage sur l’intérêt ressenti par les patients vis-à-vis de la consultation génétique. Il ressort qu’en grande majorité, les patients n’ont pas de connaissances sur les surdités génétiques. 69% d’entre eux n’ont jamais réalisé de recherche génétique car elle leur a rarement été proposée. 98% des patients ne redoutent pas ces résultats.
Parmi ceux qui en ont bénéficié, 36 % ont obtenu des informations sans identification de leur surdité et 44% ont pu connaître l’origine de leur surdité.
Une grande majorité (86%) ignore que 80% des surdités enfantines et peut-être 50% des surdités adultes sont d’origine génétique.
63% estiment importante cette recherche génétique pour faire avancer la recherche, 55% pour connaitre les risques de transmission de la surdité à leur descendance et 53 % pour connaitre l'origine de leur surdité. 28% seulement en attendent une connaissance des risques des pathologies associées pour eux-mêmes et leur descendance.

Qu’est-ce que la thérapie génique et où en est la recherche?

La thérapie génique consiste à transférer un matériel génétique dans les cellules atteintes à l’aide d’un vecteur, qui peut être un virus (après élimination de son pouvoir pathogène) afin d’obtenir un effet thérapeutique transitoire ou permanent. Dans le cadre des maladies génétiques, elle permet d’apporter la copie normale du gène muté, en cause dans la surdité, d’inhiber ce gène ou d’en modifier l’expression.
Les principes clés du progrès de la thérapie génique sont :
- d’une part l’identification du gène réparateur et du virus qui permettra de transférer ce gène dans l’oreille,
- puis l’organisation des tests cliniques,
- et enfin l’implication d’un industriel pour la fabrication du produit.
Le développement de cette approche thérapeutique passera donc certainement par un travail concerté entre scientifiques, cliniciens et industriels.
L’ouverture d’un Institut de l’Audition et d’un centre de recherche clinique est annoncée pour fin 2018. Leur fonctionnement permettra de décloisonner recherche fondamentale et clinique et d’apporter de nouvelles solutions aux malentendants, notamment des thérapies génétiques dont le but sera de freiner le développement d’une surdité et même de la réparer.

Quid du syndrome d’ Usher ?

Le syndrome d’Usher est une maladie qui associe une perte d’audition (surdité) et des troubles de la vue (rétinite pigmentaire). La surdité concerne les deux oreilles (surdité bilatérale). La rétinite pigmentaire peut évoluer jusqu’à la perte d’une partie ou de la totalité de la vue (cécité). Des troubles de l’équilibre peuvent également être présents.
Il existe trois formes différentes du syndrome d’Usher : elles dépendent de l’âge auquel la maladie se manifeste, de la gravité de la surdité et de la présence ou non de troubles de l’équilibre.
La forme la plus sévère, Usher 1 entraine une surdité congénitale profonde, des problèmes vestibulaires bilatéraux et une rétinite pigmentaire qui apparait à la puberté entrainant une cécité.
Plusieurs essais de thérapie génique réalisés sur le syndrome de Usher ont été publiés.
La première étude, portant sur le type 1G, visait à corriger l’anomalie génétique de la protéine appelée SANS qui est codée par le gène du même nom et qui s’exprime au niveau des touffes ciliaires. Après injection de vecteur viral AAV8-SANS en néonatal au 2e jour de vie de souris atteintes, les chercheurs ont constaté une augmentation partielle de l’audition.
Une expérimentation analogue utilisant l’Anc80L65 a par ailleurs démontré son efficacité dans la thérapie génique du syndrome de Usher de type 1C : meilleure transduction au niveau de la cochlée avec une restauration auditive de meilleure qualité et qui reste pérenne et restauration vestibulaire complète.
Au vu des progrès réalisés chez l’animal, il y a maintenant un espoir réel pour que les thérapies géniques de la surdité s’appliquent un jour chez l’homme.

Une approche prometteuse pour la thérapie génique : le Crisp-R Cas9

Le système CRISP-R Cas9 est un outil d’édition et de correction du génome. Composé d’un ARN guide et d’une enzyme, il agit comme des ciseaux moléculaires : l’ARN guide permet d’identifier dans n’importe quelle cellule la séquence d’ADN atteinte du gène muté, puis l’endonucléase Cas9 la sectionne. La réparation de l’ADN se fait ensuite par les système naturels de réparation de la cellule et, si besoin, une nouvelle séquence d’ADN synthétique est ajoutée dans l’emplacement créé. Ce processus reproduit le système de défense naturel de certaines bactéries.
C’est le CRISP-R Cas9 qu’une équipe chinoise a utilisé dans une expérimentation récente sur la DFNA36, une mutation du gène TMC1 qui provoque des surdités progressives. Les chercheurs ont réalisé sur des souris une injection du complexe Cas 9 avec le gène TMC1 et avec l’ARN guide, grâce à un plasmide. Les résultats de cette injection sont extrêmement prometteurs : meilleure survie cellulaire, rétablissement de la mécano transduction et aussi amélioration des seuils auditifs.

Conclusion : Il est nécessaire d’inciter les personnes à la consultation génétique car la voie de la thérapie génique est l’avenir des traitements des surdités génétiques.
Le CISIC encourage le dépistage des surdités génétiques en tant qu’outil clé de la recherche médicale dans ce domaine. Car en l’absence de thérapies à ce jour, l’implant cochléaire représente une solution de qualité.

 

Liens utiles :

Informations sur les centres :
http://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/prises-en-charge-specialisees/maladies-rares/article/l-offre-de-soins
http://www.sensgene.com/
http://www.sensgene.com/filiere-de-sante-maladies-rares-sensorielles-actualites/actualites/journee-surdites-genetiques-chez-l-adulte

Ouverture de l’Institut de l’audition fin 2018 :
http://www.ouiemagazine.net/2017/07/04/institut-audition-ouvrira-portes-2018/

Les différents types de surdité :
https://www.aqepa.org/surdite-et-genetique/
https://fr.wikipedia.org/wiki/Surdit%C3%A9_d%27origine_g%C3%A9n%C3%A9tique

Intérêt du bilan génétique : le point de vue des patients par Catherine Daoud et Françoise Ernié

Les différents types d’examen génétiques :
https://www.genetique-medicale.fr/la-genetique-medicale-et-vous/les-differents-examens-genetiques/article/les-differents-examens-genetiques

Syndrome d’Usher :
https://fr.wikipedia.org/wiki/Syndrome_d%27Usher
http://www.orpha.net/consor/cgibin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=886
http://www.pourlascience.fr/ewb_pages/a/actu-du-nouveau-sur-les-mecanismes-cellulaires-de-l-audition-27814.php

Principe de la thérapie génique
http://campus.cerimes.fr/genetique-medicale/enseignement/genetique15/site/html/3.html

Avancées de la thérapie génique :
http://www.edp-audio.fr/actualites/recherche/590-premier-succes-pour-la-therapie-genique
https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/syndrome-usher-restauration-audition-equilibre-grace-therapie-genique
http://sante.lefigaro.fr/article/contre-la-surdite-les-espoirs-de-la-therapie-genique-sont-reels-/

Qu’est-ce que le CRISPR/Cas9
https://www.afm-telethon.fr/glossaire/crisprcas9-90754