Les thérapies géniques des surdités. Intervention du Dr Ghizlène Lahlou, ORL et chirurgie cervico-faciale, Unité otologie implants auditifs, Groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, Paris, dans le cadre de l’Assemblée générale du CISIC, Paris, 20 octobre 2018.

Quelques définitions et principes

Un gène est une unité de fonctionnement intégré à chacune de nos cellules. Chaque cellule de notre corps comporte en effet une molécule d’ADN qui contient plus de 30 000 gènes. Ces 30 000 gènes constituent le génome propre à chaque individu et déterminent le comportement de chacune de nos cellules. Quand un gène présente une anomalie, on parle de « mutation du gène ».

La thérapie génique consiste à transférer un matériel génétique (transgène) dans les cellules cibles (malades) afin d’obtenir un effet thérapeutique chez la personne malade.

Pour transférer le transgène, on utilise un « promoteur » spécifique qui va contrôler son expression dans les cellules ciblées et un « vecteur », qui permet de faire rentrer le transgène au cœur des cellules. Le vecteur peut être un virus (modifié afin de réduire sa toxicité) qui a le pouvoir de contaminer largement les cellules ciblées et donc d’agir plus efficacement qu’un vecteur non viral.

Dans le cas des études de thérapie génique des surdités, on utilise un vecteur viral non toxique et non immunogène, l’adénovirus associé, qui permet d’accéder aux cellules cochléaires difficiles d’accès.

Où en est la recherche en thérapie génique?

Deux stratégies sont étudiées. L’une travaille sur les surdités acquises environnementales et vise la régénération des cellules sensorielles.

L’autre s’attache aux surdités d’origine génétique et consiste à apporter dans les cellules atteintes le gène fonctionnel dont la mutation est en cause dans la surdité. C’est sur cette deuxième stratégie que se penche l’Institut Pasteur.

On connait de mieux en mieux les gènes de la surdité mais la recherche de thérapie génique de la surdité a été menée jusqu’à présent sur des modèles animaux (souris), avant d’être entreprise sur des animaux plus proches de l’homme. Un essai sur patients est néanmoins en cours à Boston mais sans résultats probants.

Etude du syndrome de Usher à l’Institut Pasteur

Le syndrome de Usher de type I correspond à une anomalie génétique responsable d’une anomalie de développement et de fonctionnement des stéréocils des cellules sensorielles de la cochlée et du vestibule, avec comme conséquence une surdité et des troubles de l’équilibre. Parmi les gènes responsables de ce syndrome, on compte le gène « SANS ».

Au cours de l’étude pré-clinique menée à l’Institut Pasteur, le transfert dans l’oreille interne du gène SANS a permis de récupérer la mécano-transduction, c’est-à-dire la transformation du signal mécanique en signal électrique, ainsi que 100% de l’équilibre. La fonction auditive en revanche n’est que partiellement rétablie (90 décibels de seuil) du fait que le virus pénètre mieux dans le vestibule que dans la cochlée. De nouveaux virus sont en cours d’étude pour permettre une infection plus large des cellules ciblées.

Un autre laboratoire a réalisé la même expérience avec l’un de ces virus plus efficaces pour un autre gène responsable du syndrome d’Usher (« Harmonine »). Le résultat est identique à celui de l’Institut Pasteur pour la mécano-transduction et l’équilibre mais supérieur en terme d’audition avec la récupération de 70 décibels de seuil en partant de zéro.

Les promesses du CRISPR –Cas 9

Le CRISPR-Cas9 est un outil qui permet de modifier l’ADN du patient. Agissant comme des ciseaux génétiques, il coupe le gène muté dans la chaîne de l’ADN pour y insérer à la place un gène sain. Les études démontrent que le CRISPR-Cas9 appliqué à la mutation TMC1 responsable de surdités progressives a permis une meilleure survie des cellules ciliées, le rétablissement de la mécano-transduction et une amélioration partielle de l’audition (60 décibels).

Ces études sont très encourageantes, bien que réalisées sur des modèles animaux éloignés de l’homme. Elles prouvent l’innocuité et l’efficacité de la thérapie génique dans les modèles animaux. On peut espérer que les thérapies géniques feront partie de l’arsenal thérapeutique dans une vingtaine d’années.

Cisic – Octobre 2018